祝贺！2025年4月10日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡教授、中山大学附属第一医院张弩教授等团队合作再发Cancer Cell！伯豪生物再添一篇高水平单细胞测序项目文章！文章标题：Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution。
期刊：Cancer Cell
影响因子：48.8
伯豪技术服务：单细胞RNA测序
导语
脑转移（Brain metastases, BrM）是造成癌症患者死亡的主要原因之一，约30%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌是最常见的原发肿瘤来源。该研究通过自测和整合公共数据，对 108 例 BrM 样本和 111 例原发肿瘤（PTs）样本的单细胞 RNA 测序进行综合分析，构建了迄今为止最大规模泛癌脑转移高精度单细胞图谱。其中，单细胞 RNA 测序由伯豪生物提供技术服务。
研究思路
该研究旨在构建一个泛癌种脑转移的综合单细胞图谱，进而探究不同癌症类型和亚型之间肿瘤微环境异质性。研究描述了脑转移（BrMs）与原发肿瘤（PTs）之间细胞生态系统的重塑，识别与 BrM相关的跨癌种保守性特征。此外，研究首次在脑转移领域鉴定出五种生态型（BrM-Ecotype），分别对应特定病理模式和临床特征。
数据来源
自测数据：对来自77名患者的79个BrM样本（包括乳腺癌，结直肠癌，食管鳞癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，胃癌和罕见的原发癌症类型）进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）。
公共数据：从公共数据库获取了不同癌种（包括肺癌，结直肠癌，乳腺癌，肝癌，食管鳞癌和黑色素瘤等）共29个脑转移瘤（BrM）样本和111个原发肿瘤（PT）样本单细胞数据。
主要技术
单细胞 RNA 测序
（技术服务由伯豪生物提供）
研究结果
1. 建人类泛癌BrM单细胞图谱
通过将自测数据与公共数据整合，共获得108例BrM样本的泛癌单细胞RNA测序数据。数据质控后，共保留684,230个高质量细胞构建人类泛癌BrM图谱。BrM单细胞图谱鉴定出7种主要的细胞类型，进一步亚群细分识别出77种细胞类型和转录状态。
2. 解析肿瘤脑转移期间肿瘤微环境的重塑
为探讨原发肿瘤的肿瘤微环境（TME）在脑转移进展过程中的重塑情况，该研究进一步整合了公共数据中癌种匹配的111例原发肿瘤样本（PT）单细胞数据，比较PT与BrM之间肿瘤生态系统的差异。研究创新性地开发了衡量肿瘤原位和转移位细胞组成成分差异程度的度量指标——重构系数（Remodeling Index，RI），用于衡量各癌种脑转移进程中的TME重塑程度（更高的RI值表示更大的重塑程度）。研究发现乳腺癌（BC）在BrM过程中经历了最显著的重塑，而结直肠癌（CRC）在PT和BrM之间的相似度最高。
3. 探究不同癌种的BrM相关特征
接下来，作者对转移性肿瘤细胞（MTCs）进行了系统分析，以表征其转录组特征。通过染色体不稳定性（CIN）评估，非负矩阵分解（NMF），肿瘤标志性特征评分，以及PT与BrM组间差异分析等方法，系统全面的探究了不同癌种的BrM 恶性细胞跨癌种保守特征：包括染色体不稳定性增强、细胞增殖与血管生成通路激活，以及在BrM细胞中显著富集一种神经样细胞状态。此外，研究还筛选出三个在不同癌症类型中促进转移调节基因：VEGFA、PNN和PLCG2，强调了其作为药物靶点的潜力。
4. 解析BrM肿瘤微环境中细胞亚型组成及状态
该研究进一步对PT和BrM肿瘤微环境中的内皮细胞、成纤维细胞、壁细胞，以及T/NK细胞、B细胞和髓系细胞进行亚群细分。识别出了一种特有的BrM富集内皮细胞亚群，其特点是淋巴血管生成和免疫抑制特征，与不良预后和免疫治疗耐药性相关。研究还发现，与原位肿瘤（PT）相比，BrM表现出较弱的T/NK细胞活化，及免疫抑制性髓系细胞占主导地位，这表明BrM中的免疫监视功能受损。
5. 解析BrM肿瘤微环境中细胞亚型组成及状态
最后，基于BrM肿瘤微环境中包含的74个细胞亚型，利用基于相对细胞丰度的无监督层次聚类分析，作者在脑转移生态系统中识别出五种生态类型（BrM-Ecotype）。通过多重免疫组化染色成功重现了每种生态类型的细胞组成。此外，研究还探究了不同生态类型与临床特征（癌症类型和亚型、性别、年龄和治疗状态）之间的相关性。这种基于生态类型的肿瘤分型为BrM的发病机制提供新的见解，并揭示针对精准医学的新治疗策略。
结论
该研究构建了迄今为止最大规模泛癌脑转移高精度单细胞图谱，系统全面解析了肿瘤脑转移进程中肿瘤微环境的重塑，探究了BrM相关特征以及肿瘤微环境组成及细胞状态，并提供了潜在可临床干预的靶标。此外，研究首次在脑转移中鉴定出五种生态型，为精准医疗提供潜在的新治疗策略。